Onkolītiskā viroterapija [2]

Onkolītiskā viroterapija [2]

Onkolītisko vīrusu ietekme uz imunitāti

Onkolītisko vīrusu ietekme uz imunitāti sākta pētīt jau pagājušā gadsimta 60. gados. Onkolītisko vīrusu inducētā pret audzēju vērstā imūnsistēmas atbildes reakcija pēc aktīvas vīrusu replikācijas šobrīd uzskatāms par galveno veiksmīgas terapijas nosacījumu. Pacienti, kuriem onkolītiskās viroterapijas iespaidā uzlabojas imūnsistēmas atbildes reakcija, uzskatāmi par elitāriem respondentiem (atbildētājiem). Tiem arī sagaidāms visgarākais slimības regresijas periods. Tādējādi onkolītiskās viroterapijas jomā svarīgi ir analizēt un saprast tieši tos gadījumus, kuri kļuvuši par elitāriem respondentiem. Šo pacientu atšķiršana var būt nozīmīga, lai atklātu kaut kādus imūnsistēmas vai ģenētiskos rādītājus, kas varētu kalpot par prognozējami efektīvas viroterapijas marķieriem.

Neatkarīgi no mehānismiem, caur kuriem onkolītiskie vīrusi ierosina vēža šūnu bojāeju, onkolīze atbrīvo dažādus audzējasociētos antigēnus un citus briesmu signālus, kas liek “sarosīties” imūnsistēmai, rekrutējot un aktivizējot imūnkompetentās šūnas. Tā, aktivizējoties un nobriestot dendrītiskajām šūnām un citām antigēnus uzrādošām šūnām, tās efektīvāk nodod šo informāciju T šūnām, tādā veidā ierosinot pret audzēju un pret vīrusu vērsto imūnsistēmas atbildes reakciju. Savukārt, lai šo spēju pastiprinātu, ar ģenētiskās modifikācijas metodi onkolītiskajos vīrusos papildus var iekodēt dažādus citokīnus, imūnmodulatorus un audzējasociētos antigēnus.

Onkolītisko vīrusu ievades ceļi

Tā kā replikācijas ceļā vīrusi burtiski sarauj šūnu un izplatās uz nākamajām mītnes vietām, tad iespējami arī vairāki to ievades ceļi. Pirmajos pētījumos ar cilvēkiem vīruspreparātus ievadīja perorāli, asinsvados, intramuskulāri, intraperitoneāli (vēdera dobumā), rektāli (taisnajā zarnā), ieskrāpējot ādā, injicējot pašā audzējā vai audos ap to, inhalējot un pat piesūcinot maizes gabaliņus vīrusus saturošā supernatantā un pēc tam, tos dodot pacientam turēt mutē un sūkāt. Ja mērķis ir sistēmiskās pret audzēja vērstas imūnsistēmas atbildes reakcijas rosināšana, tad katras atsevišķās vēža šūnas inficēšana nemaz nav nepieciešama. Vīrusa bērni pēc vienas šūnas sagraušanas paši atradīs nākamās dzīvās vēža šūnas, kur apmesties.

Viens no jaunākiem iespējamiem viroterapijas ievadīšanas ceļiem ir paša pacienta imūnkompetento šūnu ex vivo (ārpus dzīvas vides) inficēšana ar onkolītisko vīrusu un pēc tam atpakaļievadīšana pacienta organismā jeb tā saucamā Trojas zirga taktika.

Pētījumi ar cilvēkiem apstiprina jau pētījumos ar laboratorijas dzīvniekiem iegūtās atziņas, proti: 1) onkolītiskos vīrusus var sistēmiski pievadīt metastāzēm – tos injicējot intravenozi; 2) intravenozās vīrusa ievades barjeras var mazināt, pakāpeniski palielinot devas; 3) audzēja šūnu tieša iznīcināšana nav vienīgais terapijas mērķis; 4) imūnkompetentās šūnas var reizē būt gan vīrusa izplatību ierobežojošas, gan veicinošas.

Preklīniskie un klīniskie pētījumi parādījuši, ka onkolītiskie vīrusi audzējus inficē samērā neviendabīgi un nepilnīgi, neatkarīgi no devas un ievadīšanas ceļa. Efektīvas vīrusu izplatīšanās šķērslis var būt audzēja izmēri, biezi intratumorozie saistaudu slāņi, intersticiālais spiediens un vājais asinsvadu tīklojums, kā arī nekrozes un kalcifikāti audzēja masā. Tā rezultātā onkolītiskā viroterapija audzēja masu var arī pilnībā neiznīcināt.

Blaknes, panesamība un lietošanas drošums

Ļoti būtisks novērojums, vairāk nekā divdesmit gadus onkolītisko viroterapiju klīnisko pētījumu ietvaros pielietojot tūkstošiem pacientu, ir tas, ka nav fiksēti smagu blakņu gadījumi, bet klīniski nozīmīgu blakņu īpatsvars bijis ļoti zems, salīdzinājumā ar citām standarta terapijas metodēm.

Savukārt Latvijas pētnieku 40 gadu pieredzes apkopojums par vairākiem simtiem vēža slimnieku arī liecina par klīniski un epidemioloģiski pilnīgi drošu ECHO-7 vīrusa (Rigvir®) parenterālu lietošanu. Tika novērotas vieglas un pārejošas reakcijas – neliels temperatūras paaugstinājums, miegainība, kaulu laušanas sajūta, gremošanas traucējumi. Blakņu dēļ ECHO-7 vīrusa terapiju nav nācies pārtraukt nevienā gadījumā.

Efektivitātes novērtējums

Tradicionālās ķīmijterapijas efektivitāte ar tās tiešo citotoksisko iedarbību bieži tiek mērīta ar audzēju masas samazināšanos, salīdzinot ar pirmsterapijas līmeni, un to vērtējot pēc zināma laika perioda. Atkarībā no iegūtās audzēja masas pārmaiņām, tās sasaista ar remisijas pakāpi un dzīvildzi. Mēģinājumi standartizēt audzēju atbildes reakciju uz terapiju radās jau pagājušā gadsimta 60. gados, bet tikai 1979. gadā PVO publicēja RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kritērijus. Audzēja atbildes reakciju uz saņemto ķīmijterapiju vērtē pēc PVO izstrādātiem kritērijiem, lai tādējādi varētu salīdzināt dažādus pētījumus gan savā starpā, gan attiecībā pret vēsturiskiem datiem. Vēlāk lielas darba grupas apvienotie pūliņi rezultējās ar RECIST kritēriju izstrādi, kurus pārskatot radās šībrīža atjaunotā versija 1.1, kas ir spēkā kopš 2009. gada janvāra. Saskaņā ar šiem vērtēšanas kritērijiem audzēja augšana vai jaunu perēkļu parādīšanās nozīmē slimības progresiju (PD, progression of disease), kas automātiski tika identificēts ar jēdzienu zāles nedarbojas, izdarot secinājumu, ka terapija ar šo konkrēto līdzekli PD gadījumā būtu pārtraucama.

Onkolītiskās viroterapijas efektivitātes vērtēšanas kritēriji joprojām nav precīzi definēti, un agrīnos pētījumus zināmā mērā kompromitēja šim terapijas veidam raksturīgā pseidoprogresija. To, iespējams, radīja ar infekciju saistītais iekaisums un tūska, kā arī limfocītu infiltrācija audzējā un ap to. Līdzīgi to novēro arī PET/CT izmeklējumos ar 18FDG, kad krāšanās intensitāte terapijas sākumā pieaug, bet vēlāk veiksmīgas terapijas gadījumā sarūk.

Imūnonkoloģiskie līdzekļi būtiski atšķiras no citotoksiskiem līdzekļiem ar to, ka tie stimulē organisma imūnsistēmas atbildes reakciju pret audzēja klātbūtni. Šobrīd onkoloģijā lieto vairākus imūnsistēmu modulējošus līdzekļus, kas katrs savā veidā nomāc audzēja progresēšanu (sīkāk skat nodaļā par imūnterapijas veidiem):

  • vakcīnas, kas ierosina imūnsistēmu sākt darboties pret audzēja šūnu klātbūtni organismā;
  • monoklonālās antivielas, kas ir vērstas jau pret konkrētām vēža šūnām, lai bloķētu signālu pārraides ceļus, kas nodrošina audzēja augšanu, kā arī ierosina imūnsistēmas citotoksisko atbildes reakciju;
  • kontrolpunktu inhibitori (checkpoint inhibitors), kas mazina audzēja šūnu izvairīšanos no dabīgās imūnsistēmas uzraudzības, bloķējot konkrētus receptorus (CTLA-4 un PD-1), kas atrodas uz audzēju šūnu virsmas;
  • citokīni, kas stimulē dažādus imūnās reakcijas mehānismus (IL-2 un IFα);
  • onkolītiskie vīrusi, kam piemīt ne tikai tieša citotoksiska (onkolītiska) darbība, bet arī dabīgo un adaptīvo imunitāti stimulējoša darbība. Turklāt šīs grupas medikamenti selektīvi iedarbojas uz vēža šūnām (onkotropisms) un ir savā ziņā vislabāk panesamie līdzekļi.

Apritē ienākot jauniem imūnonkoloģiskiem preparātiem, Džeds Volčoks ar kolēģiem 2009. gadā piedāvāja savus vērtēšanas kritērijus. Analizējot imūnatkarīgos atbildes kritērijus (irRC, immune-related Response Criteria) izrādās, ka terapijas rezultātu vērtējot tikai un vienīgi pēc RECIST kritērijiem, terapijas pozitīvais efekts var tapt novērtēts par zemu. Uzskatāmi to parāda arī gadījumu apraksti par ilgtermiņa efektu pacientiem, kuri ar dažādas lokalizācijas audzējiem saņēmuši ECHO-7 vīrusu. Savukārt cits pētījums parādīja, ka kopējā dzīvildze ticami un būtiski atšķīrās melanomas pacientiem, kurus tikai novēroja , no tiem, kuri saņēma ECHO-7 vīrusu.

Kvalitatīva dzīvildze, nevis uz terapiju reaģējošo pacientu īpatsvars, kas ne vienmēr korelē ar būtisku dzīves pagarinājumu, ir tas, kas rūp pacientam un viņa piederīgajiem. Te arī saduras intereses starp pēc iespējami ātrāk novērtējama rādītāja tīkotājiem un ilgtermiņa efekta vērtētājiem.

Publiskajā telpā bieži izskan pārmetumi par nepietiekamiem pierādījumiem. Piekrītu, jo toksiskāks un vairāk blakņu izraisošs ir medikaments, jo nepieciešami skrupulozāki klīniskie pētījumi, lai attaisnotu to lietojumu.

Comments are closed.