Onkolītiskā viroterapija [1]

Onkolītiskā viroterapija [1]

Interese par vīrusu pielietojumu onkoloģijā radās jau XIX gadsimta vidū, iespaidojoties no vērojumiem, kad bezcerīgiem vēža pacientiem, saslimstot ar kādu akūtu infekcijas slimību ar drudzi, ļaundabīgais audzējs uz laiku regresēja. Pārsvarā šādus gadījumus novēroja jauniem cilvēkiem ar leikozēm un limfomām. Kaut arī novērotās remisijas bija īslaicīgas – vienu, divus mēnešus – un pilnīga izārstēšana no vēža tā arī netika dokumentēta, fakts pats par sevi bija gana intriģējošs, lai sāktos turpmākie pētījumi. Toreiz cilvēce pat vēl nezināja par vīrusu eksistenci.

Vēsture

XX gadsimta sākumā parādījās pirmie oficiālie ziņojumi par spontāniem audzēju sarukšanas gadījumiem pēc Pastēra potes (novājināts trakumsērgas vīruss) saņemšanas. Taču sagadījās, ka ap to pašu laiku Pauls Ērlihs atklāja, ka slimības, tai skaitā arī ļaundabīgos audzējus, var ārstēt ar ķīmiskām vielām, bet Japānas patologi Katsusaburo Jamagiva un Koiči Išikava pierādīja, ka vēzi iespējams inducēt laboratorijas dzīvniekiem ar ķīmiskām vielām, liekot pamatus ķīmiskai kanceroģenēzei. Tas pavēra slūžas lavīnveidīgiem pētījumiem šajos virzienos (ķīmiskā kanceroģenēze un audzēju ķīmijterapija), un audzēju virusoloģija tika nobīdīta malā.

  1. gadā rumāņu izcelsmes Pastēra institūta patologs, citologs un imunologs Konstantīns Levaditi ar kolēģiem ievēroja, ka baku vīrusam piemīt īpaša tieksme pret vēža šūnām (onkotropisms) un arī spēja tās nonāvēt (onkolīze). Tas pamudināja XX gs. 40. gados sākt plašus dažādu citu vīrusu onkotropo (tieksme jeb vilkme uz audzēja šūnām) un onkolītisko (spēja sagraut vēža šūnas) īpašību izpēti.

XX gadsimta vidū kļuva iespējams vīrusus pavairot ārpus organisma cilvēka šūnu līnijās. Tas deva jaunas iespējas pētniecībai. Taču turpmākā interese par viroterapiju svārstījās no jūsmīgas aizrautības piecdesmitajos un sešdesmitajos gados līdz gandrīz pilnīgam noliegumam septiņdesmitajos un astoņdesmitajos gados, jo vīrusu darbības mehānismi nebija skaidri, nebija atrisināts patogenitātes (spējas ierosināt slimību) jautājums un savu uzvaras gājienu turpināja ķīmijterapija un interese par citiem sabiedrībai nozīmīgiem vīrusiem, piemēram, HIV.

XXI gadsimta sākumā, pateicoties gēnu inženierijas iespējām, interese par viroterapiju atjaunojās. Defektus bija iespējams pārvērst efektos – mazināt vai pat pilnībā novērst patogenitāti, uzlabot onkotropās un onkolītiskās īpašības. Pirms ģenētiskās modifikācijas jeb pārveides vīrusus pielāgoja replikācijai (vairošanās funkciju nodrošināšanai, jo vīrusi ir obligāti dzīvu šūnu parazīti) konkrētos audos, ar tiem veicot attiecīgo kultūru atkārtotu inficēšanu. Iespēja vīrusus ģenētiski modificēt iezīmēja moderno pāreju uz onkolītisko viroterapiju, taču tas nebūt neizslēdza dabisko vīrusu lietojumu. Šobrīd pasaulē jau ir reģistrēti trīs onkolītiskie vīrusi – Rigvir® (2004. g., dabisks, ģenētiski nemodificēts enterovīruss), Oncorine® (2005. g., ģenētiski modificēts adenovīruss) un Imlygec® (2015. g., ģenētiski modificēts herpes vīruss), bet virkne citu vīrusu joprojām gaida savu iznācienu klīniskajā praksē.

Tādējādi onkolītiskā viroterapija nav ne alternatīva, ne netradicionāla ārstēšanas metode, bet gan vēža ārstēšanas veids, kas strauji attīstās un kam prognozē būtisku pienesumu vēža ārstēšanā.

Latvijas stāsts

Latvija bija viena no pirmajām Padomju Savienības republikām, kurā pagājušā gadsimta piecdesmito gadu beigās sāka vakcināciju pret poliomielītu ar injicējamu nedzīvu poliomielīta vīrusu saturošu vakcīnu (Džonasa Solka vakcīna) paaugstināta riska iedzīvotāju grupām. Vēlāk vakcināciju masveidā turpināja ar perorālo Alberta Seibina vakcīnu, kas saturēja jau dzīvus novājinātus poliomielīta vīrusu celmus.

A.Kirhenšteina Mikrobioloģijas institūta zinātniekiem sešdesmito gadu sākumā radās doma pētīt, kā mainās pirmsskolas vecuma bērnu zarnu mikroflora pirms un pēc dzīvā poliomielīta vīrusa perorālās vakcīnas saņemšanas. Izrādījās, vakcinēto bērnu mikrobiomu (zarnās atrodamo mikroorganismu kopumu) šī vakcīna būtiski neietekmēja, taču zinātnieku interesi piesaistīja daudzie tur mītošie enterovīrusi. Laimīgas sagadīšanās pēc 1965. gadā profesores Ainas Mucenieces vadībā izveidoja Vēža viroterapijas laboratoriju, par kuras pētījuma objektiem kļuva dažādo enterovīrusu onkotropo un onkolītisko īpašību izpēte, kas tai brīdī bija aktuāls pētījumu virziens visā pasaulē.

Enterovīrusi pieder Picornaviridae saimei, un tie ir vieni no vismazākajiem RNS vīrusiem. Te pieskaitāmi dažādi polio, rino, koksaki un ECHO vīrusi. No visiem pētītajiem vīrusiem vispārliecinošākās onkotropās un onkolītiskās īpašības uzrādīja vairāki ECHO grupas vīrusu celmi (ECHO6, ECHO7, ECHO11 un citi). Pētot iespējamo noderību onkolītiskai viroterapijai, profesore A.Muceniece atklāja, ka turpat 70% cilvēka enterovīrusu cilvēka angiosarkomas (ļaundabīgs asinsvadu audzējs) un hondrosarkomas (ļaundabīgs skrimšļu audzējs) heterotransplantātos (citas sugas pārstādīti audi) Sibīrijas kāmju vaigu maisos uzrāda onkotropiskas un onkolītiskas īpašības. In vitro eksperimenti apstiprināja, ka vairums cilvēka audzēju adsorbē humānos enterovīrusus. Enterovīrusu spektrs, ko cilvēka audzēji adsorbēja, savukārt bija atkarīgi no audzēja veida.

Tā kā melanomas ārstēšanai pagājušā gadsimta otrajā pusē nekādu efektīvu līdzekļu nebija, tad ECHO-7 vīrusu sāka adaptēt (pieradināt) melanomas audiem, kas deva pozitīvu rezultātu un bija par pamatu 1968. gadā iegūtā Rigvir® (par godu pilsētai, kurā tas tika pētīts) celma patentēšanai 2002. gadā. Labvēlīgu nejaušību sakritība un pētnieku viedums noteica to, ka tieši Latvijas zinātnieku redzes lokā tālajos XX gadsimta 60. gados nonāca vīrusi, par kuriem pēc 50 gadiem somu kolēģi rakstīja, ka “enterovīrusi ir cerīgs instruments vēža terapijā”.

Onkotropisms un onkolīze

Noteiktiem vīrusiem piemīt spēja iekļūt vēža šūnā un tur replicēties. Lai arī onkolītiskie vīrusi vienlīdz labi spēj iekļūt kā vēža, tā veselās šūnās, tieši audzēja šūnu patoloģiski izmainītā signālu pārvade, atbildes reakcija uz stresu un homeostāze padara tās īpaši piemērotas vīrusa replikācijai. Iespējams, ka normālā šūnu pretvīrusu darbība, lai tos atpazītu un atbrīvotos no tiem, audzēja šūnām ir kaut kādā veidā izmainīta, kas papildus nodrošina vīrusa mērķtiecīgo replikāciju tieši šajā vidē. Šodien zināms, piemēram, ka reovīrusi labprāt “ieņem” tādas vēža šūnas, uz kuru virsmas atrodams mutējis Ras antigēns. Tas sniedz racionālu pamatojumu tam, ka reovīrusi būtu piemērojami audzējiem ar Ras mutāciju. Taču izrādās, ka vīrusu izvēlīgums, kurā šūnā replicēties ir daudz sarežģītāks un atkarīgs no smalkas mijiedarbes starp vīrusu un audzēju, kā arī no organisma imūnsistēmas stāvokļa. To var ietekmēt šūnu virsmas receptori, vīrusa replikācijas potenciāls un šūnu antivirālās reakcijas elementi. Onkolītisko vīrusu audzēju iznīcinošais (lītiskais) potenciāls tāpat ir atkarīgs no paša vīrusa, tā devas, vīrusa dabiskā vai inducētā tropisma un audzēja šūnas uzņēmības pret dažādiem šūnu nāves veidiem (apoptoze, nekroze, piroptoze un autofāgija).

Šūnu virsmas receptori, ko selektīvi atpazīst dažādi vīrusi, var atšķirties dažādiem audzējiem. Piemēram, proteīns, caur ko saistās poliomielīta vīrusi ir sastopams galvenokārt uz augsti diferencētām gliomas (smadzeņu audzēja paveids) šūnām. Savukārt vezikulārā stomatīta vīruss (VSV) ir gandrīz pantropisks, jo saistās ar visuresošu konkrētu receptoru. Taču vīrusu tropisms ir atkarīgs arī no konkrētā audzēja viesmīlības. Vīruss replicēsies selektīvi tikai tajās šūnās, kam ir defektīvi konkrēti patoģenēzes ceļi.

Evolūcijas gaitā arī paši vīrusi ir piemērojušies mainīgajiem cilvēka organisma nosacījumiem. Tādēļ maz ticams, ka jelkad tiks atrasts tāds brīnumvīruss, kas vienlīdz efektīvi ārstēs visus audzējus. Drīzāk pieļaujams, ka vīrusi ar atšķirīgu šūnu ieņemšanas taktiku, būs jāpiemēro konkrētu lokalizāciju audzēju šūnu “vājajām vietām”. Turklāt jāņem vērā, ka vēža audi ir heterogēni un var sastāvēt no dažādām šūnu frakcijām, kas pret vīrusiem ir jutīgas vai nejutīgas.

Manipulācijas ar vīrusa genomu var pastiprināt onkolītisko vīrusu audzēja šūnu iznīcinošo darbību. Papildus apbruņojot onkolītiskos vīrusus ar jauniem gēniem, audzēju nomācējgēniem vai pret audzēju orientētiem imunitāti stimulējošiem gēniem, var palielināt šo jau ģenētiski modificēto vīrusu onkolītisko kapacitāti.

Onkolītiskie vīrusi vēža šūnās var inducēt arī autofāgiju (pašsagremošanos) – esenciāli svarīgu katabolisku procesu šūnu homeostāzes nodrošināšanai. Onkolītiskie vīrusi izjauc šūnu autofāgijas sarežģīto mašinēriju, lai sekmētu paši savu replikāciju. Visbeidzot, daži onkolītiskie vīrusi spēj iznīcināt audzējus arī netiešā veidā, bloķējot audzēja vaskularizāciju.

Comments are closed.