Onkolītiskā viroterapija laiku lokos un tās vieta vēža ārstēšanā mūsdienās

Onkolītiskā viroterapija laiku lokos un tās vieta vēža ārstēšanā mūsdienās

Neskatoties uz milzīgo progresu konkrētu audzēju (pamatā – bērniem) ārstēšanā, ASV prezidenta Ričarda Niksona 1971. gadā izsludinātais karš pret vēzi diemžēl pat tagad pēc turpat pusgadsimta nav nesis cerētos rezultātus. Cilvēki visā pasaulē joprojām slimo un mirst no vēža. Pozitīvais pienesums aprobežojies vien ar dzīvildzes pagarināšanu, bet ne pilnīgu izārstēšanu, tādēļ saprotama ir vēlme meklēt jaunas iespējas, kas būtu efektīvas, drošas, ērtas, pacientiem pieejamas un papildus neradot mokošu blakņu slogu.

Vēsture

Interese par vīrusu pielietojumu onkoloģijā radās jau XIX gadsimta vidū, iespaidojoties no vērojumiem, kad bezcerīgiem vēža pacientiem, saslimstot ar kādu akūtu febrīlu infekcijas slimību, ļaundabīgais audzējs uz laiku regresēja. Pārsvarā šādus gadījumus novēroja jauniem cilvēkiem ar leikozēm un limfomām[1],[2]. Lai arī novērotās remisijas bija īslaicīgas – vienu, divus mēnešus – un pilnīga izārstēšana no vēža tā arī netika dokumentēta, fakts pats par sevi bija gana intriģējošs, lai sāktos turpmākie pētījumi. Toreiz cilvēce pat vēl nezināja par vīrusu eksistenci, jo parastajā gaismas mikroskopā tos nevarēja ieraudzīt.

  1. gadā Šarls Šamberlēns izgudroja neglazēta porcelāna filtru, kas pilnībā aizturēja tai laikā zināmās baktērijas un citas sīkbūtnes 100-1000 nm izmērā. Tam sekoja nākamie atklājumi – 1886. gadā Nikolaja Gamalejas apstiprinājums tam, ka liellopu mēri izraisa Šamberlēna filtriem cauri izejošas vielas, 1892. gadā Dmitrija Ivanovska atzinums, ka tabakas lapu mozaīkas slimību ierosina filtrējošie toksīni un tikai 1901. gadā izrādījās, ka dzelteno drudzi cilvēkiem arī ierosina Šamberlēna filtriem caurejošas substances.

XX gadsimta sākumā parādījās pirmie oficiālie ziņojumi par spontānām audzēju regresijām pēc Pastēra potes (novājināts trakumsērgas vīruss) saņemšanas[3]. Taču ap to pašu laiku Pauls Ērlihs atklāja, ka slimības, tai skaitā onkoloģiskās, var ārstēt ar ķīmiskām vielām un Japānas patologi Katsusaburo Jamagiva un Koiči Išikava pierādīja, ka vēzi iespējams inducēt laboratorijas dzīvniekiem ar ķīmiskām vielām, liekot pamatus ķīmiskai kanceroģenēzei. Tas pavēra slūžas lavīnveidīgiem pētījumiem šajos virzienos un audzēju virusoloģija tika nobīdīta malā.

  1. gadā rumāņu izcelsmes Pastēra institūta patologs, citologs un imunologs Konstantīns Levaditi ar kolēģiem[4] ievēroja, ka baku vīrusam piemīt īpaša tieksme pret vēža šūnām (onkotropisms) un arī spēja tās nonāvēt (onkolīze). Tas pamudināja XX gs. 40. gados sākt masveida dažādu citu vīrusu onkotropo un onkolītisko īpašību izpēti, kas vainagojās ar pirmiem pētījumiem ar cilvēkiem[5],[6],[7].

XX gadsimta vidū kļuva iespējams vīrusus pavairot ārpus organisma cilvēka šūnu līnijās. Tas deva jaunas iespējas pētniecībai. Taču turpmākā interese par viroterapiju svārstījās no jūsmīgas aizrautības 50. un 60. gados līdz gandrīz pilnīgam noliegumam 70. un 80. gados, jo vīrusu darbības mehānismi nebija skaidri, nebija atrisināts patogenitātes jautājums un savu uzvaras gājienu turpināja ķīmijterapija un interese par citiem sabiedrībai nozīmīgiem vīrusiem, piemēram, HIV.

XXI gadsimta sākumā, pateicoties gēnu inženierijas iespējām, interese par viroterapiju atjaunojās. Defektus bija iespējams pārvērst efektos – mazināt vai pat pilnībā novērst patogenitāti, uzlabot onkotropās un onkolītiskās īpašības. Pirms ģenētiskās modifikācijas vīrusus adaptēja replikācijai konkrētos audos, veicot atkārtotas to pasāžas attiecīgajās kultūrās[8],[9]. Iespēja vīrusus ģenētiski modificēt iezīmēja moderno pāreju uz onkolītisko viroterapiju, taču tas nebūt neizslēdza dabīgo vīrusu lietojumu. Šobrīd pasaulē jau ir reģistrēti 3 onkolītiskie vīrusi – Rigvir® (2004.g., dabīgs, ģenētiski nemodificēts enterovīruss), Oncorine® (2005.g., ģenētiski modificēts adenovīruss) un Imlygec® (2015.g., ģenētiski modificēts herpes vīruss), bet rindā uz reģistrāciju stāv nākamās dažādu vīrusu gan dabīgās, gan ģenētiski modificētās zāļu formas.

Tādējādi onkolītiskā viroterapija nav ne alternatīva, ne netradicionāla ārstēšanas metode, bet gan vēža ārstēšanas veids, kas strauji attīstās.

Latvijas stāsts

Latvija bija viena no pirmajām Padomju Savienības republikām, kurā 1957. gadā sāka vakcināciju pret poliomielītu ar injicējamu nedzīvu poliovīrusu saturošu vakcīnu (Džonasa Solka vakcīna) paaugstināta riska iedzīvotāju grupām. Vēlāk vakcināciju masveidā turpināja ar perorālo Alberta Seibina vakcīnu, kas saturēja jau dzīvus novājinātus poliomielīta vīrusu celmus.

A.Kirhenšteina Mikrobioloģijas institūta zinātniekiem sešdesmito gadu sākumā radās doma pētīt, kā mainās pirmsskolas vecuma bērnu zarnu mikroflora pirms un pēc dzīvā poliovīrusa perorālās vakcīnas saņemšanas. Izrādījās, vakcinēto bērnu mikrobiomu šī vakcīna būtiski neietekmēja, taču zinātnieku interesi piesaistīja daudzie tur mītošie enterovīrusi. Laimīgas sagadīšanās pēc Alberts Seibins nesen personīgi bija apmeklējis Padomju Savienību un arī Latviju, un uzdāvinājis dažādus zarnu vīrusus no savas kolekcijas. 1965. gadā profesores Ainas Mucenieces vadībā izveidoja Vēža Viroterapijas laboratoriju, par kuras pētījuma objektiem kļuva dažādo enterovīrusu onkotropo un onkolītisko īpašību izpēte, kas tai brīdī bija aktuāls pētījumu virziens visā pasaulē.

No visiem pētītajiem vīrusiem vispārliecinošākās onkotropās un onkolītiskās īpašības uzrādīja vairāki ECHO grupas vīrusu celmi (ECHO6, ECHO7, ECHO11 un citi). Pētot iespējamo noderību onkolītiskai viroterapijai profesore A.Muceniece atklāja[10], ka turpat 70% cilvēka enterovīrusi cilvēka angiosarkomas un hondrosarkomas hetero-transplantātos Sibīrijas kāmju vaigu maisos uzrāda onkotropas un onkolītiskas īpašības. Šādas īpašības uzrādīja gan no Latvijas, gan Igaunijas bērniem iegūtā materiāla, gan no Seibina kolekcijas iegūtie vīrusi. In vitro eksperimenti apstiprināja, ka vairums cilvēka audzēju adsorbē humānos enterovīrusus. Pēc intramuskulāras injekcijas vīrusu antigēnu un enterovīrusiem tipiskās citopātiskās pazīmes konstatēja apmēram 50% gadījumu.

Enterovīrusu spektrs, ko cilvēka audzēji adsorbēja savukārt bija atkarīgi no audzēja veida, ko uzskatāmi pierādīja Ritas Garklāvas 1968. gadā aizstāvētā disertācija medicīnas zinātņu kandidātes grāda iegūšanai[11].

Tā kā melanomas ārstēšanai toreiz nekādu efektīvu līdzekļu nebija, tad ECHO-7 vīrusu sāka adaptēt (pieradināt) melanomas audiem, kas deva pozitīvu rezultātu un bija par pamatu 1968. gadā iegūtā Rigvir® (par godu pilsētai, kurā tas tika pētīts) celma patentēšanai 2002. gadā. Tā bija labvēlīgu nejaušību sakritība un pētnieku viedums, ka tieši Latvijas zinātnieku redzes lokā tālajos 60. gados nonāca vīrusi, par kuriem pēc 50 gadiem rakstīja, ka “enterovīrusi ir cerīgs instruments vēža terapijā[12].

Onkotropisms un onkolīze

Noteiktiem vīrusiem piemīt spēja selektīvi iekļūt vēža šūnā un tur replicēties. Lai arī onkolītiskie vīrusi vienlīdz labi spēj iekļūt kā vēža, tā veselās šūnās, tieši audzēja šūnu patoloģiski izmainītā signālu transdukcija, atbildes reakcija uz stresu un homeostāze padara tās selektīvi piemērotākas vīrusa replikācijai. Iespējams, ka normālā šūnu pretvīrusu darbība, lai tos atpazītu un atbrīvotos no tiem, audzēja šūnām ir kaut kādā veidā izmainīta, kas papildus nodrošina vīrusa mērķtiecīgo replikāciju tieši šajā vidē. Šodien zināms, piemēram, ka reovīrusi labprāt “ieņem” tādas vēža šūnas uz kuru virsmas ir mutēts Ras antigēns[13]. Tas sniedz racionālu pamatojumu tam, ka reovīrusi būtu piemērojami audzējiem ar Ras mutāciju[14]. Taču izrādās, ka vīrusu izvēlīgums, kurā šūnā replicēties ir daudz sarežģītāks un atkarīgs no smalkas mijiedarbes starp vīrusu un audzēju[15] un organisma imūnsistēmas stāvokļa. To var ietekmēt šūnu virsmas receptori, vīrusa replikācijas potenciāls un šūnu antivirālās reakcijas elementi. Onkolītisko vīrusu audzēju iznīcinošais (lītiskais) potenciāls tāpat ir atkarīgs no paša vīrusa, tā devas, vīrusa dabīgā vai inducētā tropisma un audzēja šūnas uzņēmības pret dažādiem šūnu nāves veidiem (apoptoze, nekroze, piroptoze un autofāgija).

Šūnu virsmas receptori, ko selektīvi atpazīst dažādi vīrusi, var atšķirties dažādiem audzējiem. Tā, piemēram, CD155, caur ko saistās poliovīrusi ir sastopams pamatā uz augsti difirencētas gliomas šūnām[16]. Savukārt vezikulārā stomatīta vīrus (VSV) ir gandrīz pantropisks, jo saistās ar visuresošo LDL receptoru[17]. Taču vīrusu tropisms ir atkarīgs arī no konkrētā audzēja “viesmīlības”. VSV pieder pie interferonjutīgiem vīrusiem un inficē galvenokārt šūnas ar samazinātu IFN reaģētspēju[18]. Mutācijas BRAF vai Ciklīna A gēnos palielina VSV un parvovīrusu inficēšanas potenciālu[19]. Vēl viens veids, kā pamudināt vīrusu replicēties tikai vēža šūnās, ir modificēt E1A un E1B gēnus. Tādējādi vīruss replicēsies selektīvi tikai tajās šūnās, kam ir defektīvi p53 un Rb audzēju nomākšanas patoģenēzes ceļi, kā to novēro apmēram 50% cilvēku audzēju[20].

Evolūcijas gaitā arī paši vīrusi ir piemērojušies mainīgajiem cilvēka organisma nosacījumiem. Tādēļ maz ticams, ka jelkad tiks atrasts tāds “brīnumvīruss”, kas vienlīdz efektīvi ārstēs visus audzējus. Drīzāk pieļaujams, ka vīrusi ar atšķirīgu “šūnu ieņemšanas taktiku” būs jāpiemēro konkrētu lokalizāciju audzēju šūnu “vājajām vietām”. Turklāt, jāņem vērā, ka vēža audi ir heterogēni un var sastāvēt no pret vīrusiem jutīgām un nejutīgām frakcijām.

Manipulācijas ar vīrusa genomu var pastiprināt onkolītisko vīrusu audzēja šūnu iznīcinošo darbību[21],[22]. Papildus apbruņojot onkolītiskos vīrusus ar proapoptozes gēniem, audzēju nomācējgēniem vai pret audzēju orientētiem imunitāti stimulējošiem gēniem, var palielināt šo jau ģenētiski modificēto vīrusu onkolītisko kapacitāti.

Onkolītiskie vīrusi vēža šūnās var inducēt arī autofāgiju – esenciāli svarīgu katabolisku procesu šūnu homeostāzes nodrošināšanai[23]. Onkolītiskie vīrusi izjauc šūnu autofāgijas sarežģīto mašinēriju, lai sekmētu paši savu replikāciju[24],[25]. Visbeidzot, daži onkolītiskie vīrusi spēj iznīcināt audzējus arī netiešā veidā, bloķējot audzēja vaskularizāciju[26].

Onkolītisko vīrusu ietekme uz imunitāti

Onkolītisko vīrusu ietekme uz imunitāti sākta pētīt jau pagājušā gadsimta 60. gados[27]. Nesenie pētījumi parādījuši, ka iespējama arī imunogēnā vēža šūnu nāve (ICD, immunogenic cancer cell death)[28].

Onkolītisko vīrusu inducētā pretaudzēju imūnā atbildes reakcija pēc aktīvas vīrusu replikācijas šobrīd uzskatāms par galveno veiksmīgas terapijas nosacījumu[29]. Pacienti, kuriem onkolītiskās viroterapijas iespaidā uzlabojas imūnā atbildes reakcija, uzskatāmi par “elitāriem respondentiem”. Tiem arī sagaidāms visgarākais slimības regresijas periods. Tādējādi onkolītiskās viroterapijas jomā svarīgi ir analizēt un saprast tieši tos gadījumus, kuri kļuvuši par “elitāriem respondentiem”. Šo pacientu fenotipiskā atšķiršana var būt nozīmīga, lai atklātu kaut kādus imūnsistēmas vai ģenētiskos rādītājus, kas varētu kalpot par prognozējami efektīvas viroterapijas marķieriem – piemēram, HLA profili, citokīnu ekspresijas līmeņi, nomācējšūnu aktivitāte un tamlīdzīgi.

Neatkarīgi no mehānismiem, caur kuriem onkolītiskie vīrusi ierosina vēža šūnu bojāeju, onkolīze atbrīvo dažādus audzējasociētos antigēnus (TAA, tumour associated antigēns), iekaisuma citokīnus, hemokīnus un citus “briesmu” signālus, kas liek “sarosīties” imūnsistēmai, rekrutējot un aktivizējot imūnkompetentās šūnas. Tā aktivizējoties un nobriestot dendrītiskajām šūnām (DC) un citām antigēnus prezentējošām šūnām (APC) tās efektīvāk nodod šo informāciju T šūnām, tādā veidā ierosinot pretaudzēja un pretvīrusu imūno atbildes reakciju[30]. Savukārt, lai šo spēju pastiprinātu, ar ģenētiskās modifikācijas metodi onkolītiskajos vīrusos papildus var iekodēt dažādus citokīnus, imūnmodulatorus un audzējasociētos antigēnus[31]. Terapeitiskais efekts pārliecinoši labāks bija onkolītiskajiem vīrusiem, kuri ekspresēja tādus citokīnus kā IL-12 un IL8[32]. Taču viens no pagaidām visefektīvākajiem no pārbaudītajiem citokīniem šķiet granulocītu-makrofāgu-koloniju stimulējošiem faktors (GM-CSF), kas sekmē dendrītisko šūnu nobriešanu un inducē specifiskās citotoksiskās T šūnas[33],[34].

Onkolītisko vīrusu ievades ceļi

Tā kā replikācijas ceļā vīrusi burtiski sarauj šūnu un izplatās uz nākamajām “mītnes vietām”, tad iespējami arī vairāki to ievades ceļi. Pirmajos pētījumos ar cilvēkiem vīrusu preparātus ievadīja perorāli, intravaskulāri, intramuskulāri, intraperitoneāli, rektāli, ieskrāpējot ādā, injicējot pašā audzējā vai audos ap to, inhalējot un pat piesūcinot maizes gabaliņus vīrusus saturošā supernatantā un pēc tam tos dodot pacientam nosūkāt. Ja mērķis ir sistēmiskās pretaudzēja imūnās atbildes reakcijas rosināšana, tad katras atsevišķās vēža šūnas inficēšana nemaz nav nepieciešama.

Viens no jaunākiem iespējamiem viroterapijas ordinācijas ceļiem ir paša pacienta imūnkompetento šūnu ex vivo inficēšana ar onkolītisko vīrusu un pēc tam atpakaļievadīšana pacienta organismā jeb tā saucamā “Trojas zirga” taktika[35].

Pētījumi ar cilvēkiem apstiprina jau pētījumos ar laboratorijas dzīvniekiem iegūtās atziņas, proti: 1) onkolītiskos vīrusus var sistēmiski pievadīt metastāzēm, tos injicējot intravenozi; 2) intravenozās vīrusa ievades barjeras var mazināt, pakāpeniski palielinot devas; 3) audzēja šūnu tieša iznīcināšana nav vienīgais terapijas mērķis; 4) imūnkompetentās šūnas var reizē būt gan vīrusa izplatību ierobežojošas, gan veicinošas[36].

Preklīniskie un klīniskie pētījumi parādījuši, ka onkolītiskie vīrusi audzējus inficē samērā neviendabīgi un nepilnīgi, neatkarīgi no devas un ievadīšanas ceļa. Tā vīrusu izplatīšanās šķērslis var būt audzēja izmēri[37], biezi intratumorozie saistaudu slāņi[38], intersticiālais spiediens[39], vājais asinsvadu tīklojums[40] un nekrozes un kalcifikāti[41]. Tā rezultātā onkolītiskā viroterapija audzēja masu var arī pilnībā neiznīcināt.

Blaknes, panesamība un lietošanas drošums

Ļoti būtisks novērojums, vairāk nekā divdesmit gadus onkolītisko viroterapiju klīnisko pētījumu ietvaros, pielietojot tūkstošiem pacientu, ir tas, ka nav fiksēti smagu blakņu gadījumi, bet klīniski nozīmīgu blakņu īpatsvars bijis ļoti zems, salīdzinājumā ar citām standarta terapijas metodēm[42].

Savukārt Latvijas pētnieku 40 gadu pieredzes apkopojums par vairāk nekā tūkstošs vēža slimniekiem arī liecina par klīniski un epidemioloģiski pilnīgi drošu ECHO-7 vīrusa parenterālu lietošanu[43].

Efektivitātes novērtējums

Konvencionālās ķīmijterapijas efektivitāte ar tās tiešo citotoksisko iedarbību bieži tiek mērīta ar audzēju masas samazināšanos, salīdzinot ar pirmsterapijas līmeni un to vērtējot pēc zināma laika perioda. Atkarībā no iegūtās audzēja masas pārmaiņām, tās sasaista ar remisijas pakāpi un dzīvildzi. Mēģinājumi standartizēt audzēju atbildes reakciju uz terapiju radās jau pagājušā gadsimta 60. gados, līdz tikai 1979. gadā PVO publicēja RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kritērijus. Audzēja atbildes reakciju uz saņemto ķīmijterapiju vērtē pēc PVO izstrādātiem kritērijiem, lai tādējādi varētu salīdzināt dažādus pētījumus gan savā starpā, gan attiecībā pret vēsturiskiem datiem[44]. Vēlāk lielas darba grupas apvienotie pūliņi rezultējās ar RECIST kritēriju izstrādi[45], kurus pārskatot radās šībrīža atjaunotā versija 1.1, kas ir spēkā kopš 2009. gada janvāra[46]. Saskaņā ar šiem vērtēšanas kritērijiem audzēja augšana vai jaunu perēkļu parādīšanās nozīmē slimības progresiju (PD, disease progression), kas automātiski tika pielāgots jēdzienam “zāles nedarbojas” un terapija ar šo līdzekli PD gadījumā būtu pārtraucama.

Onkolītiskās viroterapijas efektivitātes vērtēšanas kritēriji vizuālajā diagnostikā arī nav joprojām precīzi definēti un agrīnos pētījumus zināmā mērā kompromitēja “pseidoprogresīvā” atradne, ko iespējams radīja ar infekciju saistītais iekaisums un tūska[47]. Līdzīgi novēro arī PET/CT izmeklējumos ar 18FDG, kad krāšanās intensitāte terapijas sākumā pieaug, bet vēlāk veiksmīgas terapijas gadījumā sarūk[48].

Imūnonkoloģiskie līdzekļi būtiski atšķiras no citotoksiskiem līdzekļiem ar to, ka tie stimulē organisma imūnsistēmas atbildes reakciju pret audzēja klātbūtni. Šobrīd onkoloģijā lieto vairākus imūnsistēmu modulējošus līdzekļus, kas katrs savā veidā nomāc audzēja progresēšanu:

  • vakcīnas, kas ierosina imūnsistēmu sākt pretdarboties audzēja klātbūtnei;
  • monoklonālās antivielas, kas ir vērstas jau pret konkrētām vēža šūnām, lai bloķētu signālu pārraides ceļus, kas nodrošina audzēja augšanu, kā arī ierosina imūnsistēmas citotoksisko atbildes reakciju;
  • kontrolpunktu inhibitorus (checkpoint inhibitors), kas mazina audzēja šūnu izvairīšanos no dabīgās imūnās uzraudzības, bloķējot konkrētus receptorus (CTLA-4 un PD-1), kas atrodas uz audzēju šūnu virsmas, tā atvieglojot T šūnu darbu;
  • citokīnus, kas stimulē dažādus imūnās reakcijas mehānismus (IL-2 un IFα);
  • onkolītiskos vīrusus, kam piemīt ne tikai tieša citotoksiska (onkolītiska) darbība, bet arī dabīgo un adaptīvo imunitāti stimulējoša darbība. Turklāt šīs grupas medikamenti selektīvi iedarbojas uz vēža šūnām (onkotropisms) un ir savā ziņā vislabāk panesamie līdzekļi.

Apritē ienākot jauniem imūnonkoloģiskiem preparātiem, Džeds Volčoks ar kolēģiem 2009. gadā piedāvā savus vērtēšanas kritērijus[49]. Analizējot imūnatkarīgos atbildes kritērijus (irRC, immune-related Response Criteria) izrādās, ka vērtējot tikai un vienīgi pēc RECIST kritērijiem, terapijas pozitīvais efekts var tapt novērtēts par zemu[50]. Uzskatāmi to parāda arī gadījumu apraksti par ilgtermiņa efektu pacientiem, kuri ar dažādas lokalizācijas audzējiem saņēmuši ECHO-7 vīrusu[51]. Savukārt cits pētījums parādīja, ka kopējā dzīvildze ticami un būtiski atšķīrās melanomas pacientiem, kurus tikai novēroja un kuri saņēma ECHO-7 vīrusu[52].

Kvalitatīva dzīvildze, nevis uz terapiju reaģējošo pacientu īpatsvars, kas ne vienmēr korelē ar būtisku dzīves pagarinājumu, ir tas, kas rūp pacientam un viņa piederīgajiem. Te arī saduras intereses starp pēc iespējami ātrāk novērtējama rādītāja tīkotājiem un ilgtermiņa efekta vērtētājiem.

Monoterapija ar onkolītiskiem vīrusiem

Šobrīd pētījumi par vīrusiem norāda, ka gandrīz katrs vīruss un gandrīz visiem audzēju veidiem var ierosināt ļaundabīgo šūnu bojāeju. Pirmie pētījumi cilvēkiem datējami ar pagājušā gadsimta 40. gadu beigām, kad Alisei Mūrai pirmo reizi izdevās parādīt, ka vīrusiem piemīt onkolītiskas īpašības, tos ordinējot arī cilvēkiem ar dažādu lokalizāciju ļaundabīgiem audzējiem[53]. Pēdējos gados pētīto vīrusu loks ir būtiski paplašinājies. Vairumā gadījumu pētījuma mērķis bija noskaidrot vīrusu lietošanas drošību, ietekmi uz efektivitāti un kopējo dzīvildzi. Tikai samērā nesenos pētījumos analizēti arī imunitātes rādītāji, kas Latvijā tika pētīti vēl tālajos 70. un 80. gados. Tā 2015. gada nogalē I/II fāzes klīnisko pētījumu kopā minēti daudzi un dažādi vīrusi[54], kuri lietoti monoterapijā:

  • adenovīrusi intratumorozi, subkutāni un intravezikulāri pacientiem ar izplatīties solīdiem audzējiem, kolorektālo un urīnpūšļa vēzi;
  • koksaki vīrusi intratumorozi pacientiem ar melanomu;
  • reovīrusi intratumorozi vai intravenozi pacientiem ar kolorektālu vēzi, izplatītiem solīdiem audzējiem, melanomu un gliomu recidīvu vai metastātiskiem smadzeņu audzējiem;
  • herpes simplex vīrusi intratumorozi pacientiem ar melanomu, metastātisku glioblastomu, galvas un kakla daļas audzējiem un intrapleirāli pacientiem ar mezoteliomu;
  • vakcīnu vīrusi intratumorozi pacientiem ar hepatocelulāro karcinomu un daudzi citi.

Onkolītisko vīrusu monoterapijai līdz šim bijušas dažādas sekmes[55],[56],[57]. Iespējams, tas skaidrojams ar saimniekorganisma pretošanos vīrusu izplatībai un ātrākas to eliminācijas veicināšanu. Tāpat pieļaujams, ka pēc noteikta laika, ņemot vērā audzēju heterogenitāti, var attīstīties rezistence[58]. Lai to pārvarētu, onkoloģijā bieži kombinē dažādas metodes ar atšķirīgu darbības mehānismu. Novērots, ka sinerģiska onkolītisko vīrusu un citu medikamentu kombinācija potencē audzēju iznīcinošo darbību[59],[60].

Onkolītiskā viroterapija kombinācijā ar citām metodēm

Saskaņā ar 2016 gada ESMO kongresa vairākiem ziņojumiem, vīrusu terapija ir viens no virzieniem, ko paredz kā nākamo vilni jaunu pretvēža līdzekļu attīstībā. Kongresā vairākkārtīgi tika uzsvērts milzīgais baktēriju (atceramies kaut vai Viljama Koulija toksīnu!) un vīrusu potenciāls pretvēža terapijā. Mērķis nav radīt universālu vīrusu visiem vēžiem, bet gan attīstīt noteiktu vīrusa tipu noteiktam audzējam[61]. Kombinējot ķīmijterapiju ar onkolītiskiem vīrusiem palielinās pēdējo onkolītiskais efekts[62]. Noskaidrots, ka vairāki citotoksiskie līdzekļi var inducēt imūnģenētisko šūnu nāvi (ICD)[63].

Ķīmijterapeitiskie līdzekļi kombinācijā ar onkolītiskiem vīrusiem ne tikai potencē citotoksisko efektu[64], bet var noņemt šķēršļus arī veiksmīgai onkolītisko vīrusu darbībai. In vitro prostatas vēža šūnu līnijās pētītas dažādas reovīrusu kombinācijas ar ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem. Savukārt in vivo, kombinējot reovīrusu ar docetakselu, audzēja masa samazinājās, bet dzīvildze pagarinājās[65]. To apstiprināja arī I un II fāzes klīniskie pētījumi par reovīrusa kombināciju ar karboplatīna-paklitaksela shēmu pacientiem ar izplatītiem audzējiem un atsevišķai grupai ar galvas un kakla daļas metastātiskiem audzējiem[66]. Šāda kombinācija bija ne tikai labi panesama, bet arī uzrādīja pārliecinošu dzīvildzes pagarinājumu – kopīgā dzīvildze vīrusa kombinācijas grupā bija 7,1 mēnesis, bet kontroles grupā 3,4-4,5 mēneši.

Antivielas pret citotoksiskā T limfocīta antigēnu-4 (CTLA-4) un programmētās nāves-1/programmētās nāves ligandu-1   (PD-1/PD-L1) jau ar labām sekmēm lieto dažādu audzēju terapijā, ieskaitot melanomu[67],[68],[69]. Parādās aizvien jauni ziņojumi arī par to, ka onkolītiskie vīrusi regulē PD-1/PD-L1 ekspresiju uz vēža šūnu virsmas un tādēļ būtu mērķtiecīgi šos medikamentus kombinēt.[70] Nesen klajā nācis pētījums ar cerīgiem rezultātiem, kombinējot T-VEC ar anti-CTLA-4 antivielām[71], kam seko III fāzes pētījums par T-VEC pievienošanu anti-PD-1 antivielām. Tāpat pētījumi sākti arī ar koksaki ģenētiski nemodificētā vīrusa preparāta CAVATAC kombinācijām ar dažādiem kontrolpunktu receptoru inhibitoriem.

Tanī pat laikā patoģenētiskie mehānismi, ko izmanto onkolītiskie vīrusi, lai veicinātu savu replicēšanos būtībā ir ļoti līdzīgi tiem, kādā veidā vēža šūnu malignitātes potenciāls pieaug, piemēram, IFN ceļu defekts, apoptotiskā rezistence, imūnsupresija. Tādējādi, ietekmējot tos vai citus patoģenētiskos ceļus ar ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem, mēs tanī pat laikā varam negatīvi ietekmēt onkolītisko vīrusu potenciālu. Tā, piemēram, lai pastiprinātu replicēšanās intensitāti, vīrusiem nepieciešamas šūnas aktīvas dalīšanās fāzē, kamēr lielākajai daļai pretvēža līdzekļu piemīt citotoksiska vai citostātiska iedarbība ar šūnu bojāeju vai proliferācijas potenciāla samazināšanos[72]. Tāpat zināms, ka daži onkolītiskie vīrusi stimulē angioģenēzi, lai uzlabotu audzēju vaskulāro permeabilitāti[73].Tādējādi vienlaikus angioģenēzes inhibitoru ordinācija var negatīvi ietekmēt onkolītiskā vīrusa darbību. Visbeidzot, organisma imūnsistēmas reakcijas modulācija ar ķīmijpreparātiem var būt pretrunā ar onkolītiskā vīrusa terapeitisko iedarbību.

Tā kā ķīmijterapeitiskie līdzekļi joprojām ieņem būtisku lomu audzēju ārstēšanā, tad saprotami ir arī mēģinājumi tos kombinēt ar dažādiem vīrusiem[74].

Nobeigums

Onkolītiskie vīrusi šobrīd uzskatāmi kā divpusēji griezīgs zobens, proti, tiem piemīt gan tieša vēža šūnas iznīcinoša darbība, gan imūnmodulējošs potenciāls[75]. Savas labās panesamības un selektīvās iedarbības dēļ onkolītiskā viroterapija jau ir kļuvusi par nopietnu ieroci nākotnes vēža terapijas medikamentu arsenālā.

Atsauces

[1]  Dock, G. The influence of complicating diseases upon leukemia. Am J Med Sci 1904. 127: 563–592.

[2] Pelner, L, Fowler, GA and Nauts, HC. Effects of concurrent infections and their toxins on the course of leukemia. Acta Med Scand Suppl 1958. 338: 1–47.

[3] DePace, N (1912). Sulla scomparsa di un enome canco vegetante del collo dell’utero senza cura chirurgica. Ginecologia 9: 82–89.

[4] Levaditi, C and Nicolau, S (1922). Sur le culture du virus vaccinal dans les neoplasmes epithelieux. CR Soc Biol 86: 928.

[5] Hoster, H, Zanes R and vonHaam E (1949). The association of “viral” hepatitis and Hodgkin’s disease. Cancer Res 9: 473–480.

[6] Southam CM, and Moore, AE (1952). Clinical studies of viruses as antineoplastic agents, with particular reference to Egypt 101 virus. Cancer 5: 1025–1034.

[7] Georgiades, J, Zielinski, T, Cicholska, A and Jordan, E (1959). Research on the oncolytic effect of APC viruses in cancer of the cervix uteri; preliminary report. Biul Inst Med Morsk Gdansk 10: 49–57.

[8] Moore A.E. Viruses with oncolytic properties and their adaption to tumours.//Ann N Y Acad Sci, 1952; 54: 945-952.

[9] Hammon, W. McD., Yohn, D. S., Casto, B. C. & Aitchison, R. W. (1963). Oncolytic potentials of nonhuman viruses for human cancer: effects of twenty-four viruses on human cancer cell lines. Journal of the National Cancer Institute 31, 329–345.

[10] Muceniece A.J. “Vīrusu onkotropisms un ļaundabīgo audzēju viroterapijas problēmas” [krievu val.]//Zinātne, Rīga, 1972, 443 lpp.

[11] R.Garklāva. Enterovīrusu onkotropisma noteikšana pret cilvēku audzējiem ar adsorbcijas metodi. Autoreferāts medicīnas doktora grāda iegūšanai [krievu val.]. LZA, Rīga, 1968. gads.

[12] Jani Yla Pelto, Lav Tripathi & Petri Susi. Therapeutic use of native and recombinant enteroviruses//Viruses 2016 Mar; 8(3):57

[13] Strong, J.E.; Tang, D.; Lee, P.W.K. Evidence that the epidermal growth factor receptor on host cells confers reovirus infection efficiency. Virology 1993, 197, 405–411.

[14] Prior, I.A.; Lewis, P.D.; Mattos, C. A comprehensive survey of Ras mutations in cancer. Cancer Res. 2012, 72, 2457–2467.

[15] Matveeva, O.V.; Guo, Z.S.; Shabalina, S.A.; Chumakov, P.M. Oncolysis by paramyxoviruses: Multiple mechanisms contribute to therapeutic efficiency. Mol. Ther. Oncolytics 2015, 2.

[16] Merrill MK, Bernhardt G, Sampson JH et al Poliovirus receptor CD155-targeted oncolysis of glioma. Neuro Oncol (2004) 6(3):208-217.

[17] Finkelshtein D, Werman A, Novick D, Barak S, Rubinstein M. LDL receptor and its family members serve as the cellular receptors for vesicular stomatitis virus. Proc Natl Acad Sci U S A (2013) 110(18):7306–1110.

[18] Noser JA, Mael AA, Sakuma R, et al. The RAS/Raf1/MEK/ERK signaling pathway facilitates VSV-mediated oncolysis: implication for the defective interferon response in cancer cells. Mol Ther (2007) 15(8):1531-1536.

[19] Wollmann G, Davis JN, Bosenberg MW, van den Pol AN. Vesicular stomatitis virus variants selectively infect and kill human melanomas but not normal melanocytes. J Virol (2013) 87(12):6646-6659.

[20] Fukuda K, Abei M, Ugai H et al. E1A, E1B double-restricted adenovirus for oncolytic gene therapy of gallbladder cancer. Cancer Res (2003) 63(15):4434–4440.

[21] Pol J. Oncolytic viruses: a step into cancer immunotherapy.//Virus Adapt Tret. 2012 4: 1-21.

[22] Atherton MJ, Lichty BD. Evolution of oncolytic viruses: novel strategies for cancer treatment.//Immunotherapy 2013; 5(11): 1191-1206.

[23] Meng S, Xu J, Wu Y, Ding C. Targeting autophagy to enhance oncolytic virus-based cancer therapy. Expert Opin Biol Ther (2013) 13(6):863–873.

[24] Rodriguez-Rocha H, Gomez-Gutierrez JG, Garcia-Garcia A, et al. Adenoviruses induce autophagy to promote virus replication and oncolysis. Virology (2011) 416(1–2):9–15

[25] McFarlane S, Aitken J, Sutherland JS et al. Early induction of autophagy in human fibroblasts after infection with human cytomegalovirus or herpes simplex virus 1. J Virol (2011) 85(9):4212–21

[26] Breitbach CJ, De Silva NS, Falls TJ, et al. Targeting tumor vasculature with an oncolytic virus. Mol Ther (2011) 19(5):886–94

[27] Lindenmann, J., Klein, P.A. Viral oncolysis: increased immunogenicity of host cell antigen associated with influenza virus. J. exp. Med. 1967;126:93.

[28] Dmitri V. Krysko, Abhishek D. Garg, Agnieszka Kaczmarek et al. Immunogenic cell death and DAMPs in cancer therapy//Nature Reviews Cancer 2012, 12: 860-875.

[29] Bartlett DL, Liu Z, Sathaiah M. et al. Oncolutic virusies as therapeutic cancer vaccines.//Mol Cancer Res. 2013; 12:103-119.

[30] Edukulla R, Woller N, Mundt B, et al. Antitumoral immune response by recruitment and expansion of dendritic cells in tumors infected with telomerase-dependent oncolytic viruses. Cancer Res (2009) 69(4):1448–58

[31] Melcher A, Parato K, Rooney CM, Bell JC. Thunder and lightning: immunotherapy and oncolytic viruses collide. Mol Ther (2011) 19(6):1008–16

[32] Choi IK, Lee JS, Zhang SN, Park J, Sonn CH, Lee KM, et al. Oncolytic adenovirus co-expressing IL-12 and IL-18 improves tumor-specific immunity via differentiation of T cells expressing IL-12Rbeta2 or IL-18Ralpha. Gene Ther (2011) 18(9):898–90

[33] Senzer NN, Kaufman HL, Amatruda T, et al. Phase II clinical trial of a granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-encoding, second-generation oncolytic herpesvirus in patients with unresectable metastatic melanoma. J Clin Oncol (2009) 27(34):5763–71

[34] Kanerva A, Nokisalmi P, Diaconu I, et al. Antiviral and antitumor T-cell immunity in patients treated with GM-CSF-coding oncolytic adenovirus. Clin Cancer Res (2013) 19(10):2734–44.

[35] Willmonn C., Harrington K., Kottke T. et al. Cell carriers for oncolytic virusies: Fed Ex for cancer therapy.//Mol Ther. 2009; 17:1667-1676.

[36] Breitbach CJ, Burke J, Jonker D. Et al. Intravenous delivery of a multi-mechanistic cancer-targeted oncolytic poxvirus in humāns.//Nature. 2011; 477:99-102.

[37] Cordaro TA, de Visser KE, Tirion FH, et al. Tumor size at the time of adoptive transfer determines whether tumor rejection occurs. Eur J Immunol (2000) 30(5):1297–307

[38]  Li ZY, Ni S, Yang X, Kiviat N, Lieber A. Xenograft models for liver metastasis: relationship between tumor morphology and adenovirus vector transduction. Mol Ther (2004) 9(5):650–71

[39] Stohrer M, Boucher Y, Stangassinger M, Jain RK. Oncotic pressure in solid tumors is elevated. Cancer Res (2000) 60(15):4251–5

[40] Bilbao R, Bustos M, Alzuguren P, Pajares MJ, Drozdzik M, Qian C, et al. A blood-tumor barrier limits gene transfer to experimental liver cancer: the effect of vasoactive compounds. Gene Ther (2000) 7(21):1824–32

[41] Cairns R, Papandreou I, Denko N. Overcoming physiologic barriers to cancer treatment by molecularly targeting the tumor microenvironment. Mol Cancer Res (2006) 4(2):61–70.

[42] Bell J., McFadden G. Viruses for tumor therapy//Cell Host microbe. 2014; 15(3):260-265.

[43] R.Brūvere, O.Heisele, A.Ferdats et al. Echovirus-mediated biotherapy for malignant tumors: 40 years of investigation//Acta Medica Lituanica. 2002, Suppl 9, p. 97-100.

[44] WHO handbook for reporting results of cancer treatment. Geneva (Switzerland): World Health Organization Offset Publication No. 48, 1979

[45] Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA,et al.//New guidelines to evaluate the response to treatment in solid   tumors. J Natl Cancer Inst 2000;92:205–16.

[46] Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. //New response criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009; 45:228–47.

[47] Sze DY, Freeman SM, Slonim SM, et al. Intraarterial adenovirus for metastatic gastrointestinal cancer: activity, radiographic response, and survival. J Vasc Interv Radiol 2003; 14:279–290.

[48] Sze DY, Iagaru AH, Gambhir SS et al. Response to intra-arterial oncolytic virotherapy with the herpes virus NV1020 Volume 24 ’ Number 8 ’ August ’ 2013 1121 evaluated by [18]fluorodeoxyglucose positron emission tomography and computed tomography. Hum Gene Ther 2012; 23:91–97.

[49] Jedd D. Wolchok, Axel Hoos, Steven O’Day et al. Guidelines for the Evaluation of Immune Therapy Activity in Solid Tumors: Immune-Related Response Criteria.//Clin Cancer Res 2009, 15(23): 7412-7422.

[50] F Stephen Hodi, Antoni Ribas, Adil Daud et al. Patterns of response in patients with advanced melanoma treated with Pembrolizumab (MK- 3475) and evaluation of immune-related response criteria (irRC).// Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2014, 2(Suppl 3):P103, poster 3006)

[51] P.Alberts, E.Olmane, L.Brokāne et al. Long-term treatment with the oncolytic ECHO-7 virus Rigvir of a melanoma stage IV M1c patient, a small cell lung cancer stage IIA patient and a Histiocytic sarcoma stage IV patient – three case reports.// APMIS. 2016 Oct;124(10):896-904.

[52] Doniņa S, Strēle I, Proboka G. et al. Adapted ECHO-7 virus Rigvir immunotherapy (oncolytic virotherapy) prolongs survival in melanoma patients after surgical excision of the tumour in a retrospective study.// Melanoma Res. 2015 Oct;25(5):421-426.

[53] Moore A. Viruses with oncolytic properties and their adaptation to tumours.//Ann N Y Acad Sci. 1952, 54, 945-952.

[54] Kaufman HL1Kohlhapp FJ1Zloza A1. Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs.// Nat Rev Drug Discov. 2015 Sep;14(9):642-662.

[55] Vacchelli E, Eggermont A, Sautes-Fridman C, et al. Trial watch: oncolytic viruses for cancer therapy. Oncoimmunology (2013) 2(6):e24612.10.4161

[56] Patel MR, Kratzke RA. Oncolytic virus therapy for cancer: the first wave of translational clinical trials. Transl Res (2013) 161(4):6355–6410.

[57] Buonaguro FM, Tornesello ML, Izzo F, Buonaguro L. Oncolytic virus therapies. Pharm Pat Anal (2012) 1(5):621–710.

[58] Moerdyk-Schauwecker M, Shah NR, Murphy AM, et al. Resistance of pancreatic cancer cells to oncolytic vesicular stomatitis virus: role of type I interferon signaling. Virology (2013) 436(1):221.

[59] Wennier ST, Liu J, McFadden G. Bugs and drugs: oncolytic virotherapy in combination with chemotherapy. Curr Pharm Biotechnol (2012) 13(9):1817

[60] Ottolino-Perry K, Diallo JS, Lichty BD, Bell JC, McCart JA. Intelligent design: combination therapy with oncolytic viruses. Mol Ther (2010) 18(2):251.

[61] Medscape Oncology The Future of Cancer Drugs: RNA Therapies, Bacteria, and Viruses Kate M. O’Rourke November 14, 2016

[62] Bolyard C, Yoo JY, Wang PY, et al. Doxorubicin synergizes with 34.5ENVE to enhance antitumor efficacy against metastatic ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2014;20:6479–6494.

[63] Chen G, Emens LA. Chemoimmunotherapy: reengineering tumor immunity. Cancer Immunol Immunother. 2013;62:203–216.

[64] Ottolino-Perry K, Diallo JS, Lichty BD, Bell JC, McCart JA. Intelligent design: combination therapy with oncolytic viruses. Mol Ther (2010) 18(2):251–63

[65] Heinemann, L. Simpson, G.R. et al. Synergistic effects of oncolytic reovirus and docetaxel chemotherapy in prostate cancer. BMC Cancer 2011, 11.

[66] Karapanagiotou, E.M. Roulstone, V. Twigger et al. Phase I/II trial of carboplatin and paclitaxel chemotherapy in combination with intravenous oncolytic reovirus in patients with advanced malignancies. Clin. Cancer Res. 2012, 18, 2080–2089.

[67] Hodi, F.S.; O’Day, S.J.; McDermott, D.F et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N. Engl. J. Med. 2010, 363, 711–723.

[68] Topalian, S.L.; Sznol, M.; McDermott et al. Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. J. Clin. Oncol. 2014, 32, 1020–1030.

[69] Wolchok, J.D.; Kluger, H.; Callahan, M.K.; et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N. Engl. J. Med. 2013, 369, 122–133.

[70] Mostafa, A. Grattan, K. Lawson, K.A. et al. PDL-1 Blockade and Sunitinib enhance the efficiency of oncolytic viral therapy. In Proceedings of the AACR Tumor Immunology and Immunotherapy Meeting, Orlando, FL, USA, 1–4 December 2014; Abstract A12.

[71] Puzanov, I. Milhem, M.M. Andtbacka, R.H.I. et al. Primary analysis of a phase 1b multicenter trial to evaluate safety and efficacy of talimogene laherparepvec (T-VEC) and ipilimumab (ipi) in previously untreated, unresected stage IIIB-IV melanoma. In Proceedings of the ASCO General Meeting, Chicago, IL, USA, 30 May–3 June 2014; Abstract 9029.

[72] Ottolino-Perry K, Diallo JS, Lichty BD, Bell JC, McCart JA. Intelligent design: combination therapy with oncolytic viruses. Mol Ther (2010) 18(2):251–63

[73] Aghi M, Rabkin SD, Martuza RL. Angiogenic response caused by oncolytic herpes simplex virus-induced reduced thrombospondin expression can be prevented by specific viral mutations or by administering a thrombospondin-derived peptide. Cancer Res (2007) 67(2):440–41

[74] Guy R SimpsonKate RelphKevin Harrington et al. Cancer immunotherapy via combining oncolytic virotherapy with chemotherapy: recent advances//Oncolytic Virother. 2016; 5: 1–13.

[75] Sobol, PT, Boudreau, JE, Stephenson et al. Adaptive antiviral immunity is a determinant of the therapeutic success of oncolytic virotherapy. //Mol Ther 2011, 19: 335–344.

Comments are closed.